Novembre 3, 2020 0

Coronavirus: Un nuovo gateway molecolare per il coronavirus

Coronavirus: Un nuovo gateway molecolare per il coronavirus

Un importante studio biochimico riporta che la neuropilina-1, un recettore espresso sulla superficie di diversi tipi di cellule, facilita l’infezione da coronavirus e potrebbe quindi rappresentare un nuovo interessante target terapeutico per lo sviluppo di farmaci contro COVID-19.

Per infettare le cellule umane, il coronavirus SARS-CoV-2 responsabile del COVID-19 deve prima attaccarsi alla loro superficie, che successivamente gli consente di entrare nelle cellule e di uscire dalle cellule. riprodurre lì.

La comprensione dei meccanismi biochimici che governano questa interazione del virus con le cellule è quindi al centro degli sforzi per sviluppare terapie antivirali e vaccini in grado di neutralizzare il virus per porre fine all’attuale pandemia di COVID-19.

Taglia per infettare meglio

È stato rapidamente scoperto che l’interazione del virus con la superficie cellulare era mediata da una proteina presente nelle sue spicole, le strutture simili a picchi che rivestono l’esterno del coronavirus.

Questa proteina (chiamata proteina S) ha una fortissima affinità per un recettore chiamato ACE2, presente sulla superficie delle cellule umane e l’interazione con questa proteina facilita la traslocazione del virus all’interno delle cellule.

Una caratteristica unica della proteina S SARS-CoV-2 è la presenza di una sequenza amminoacidica di base (RRAR, ovvero Arginina-Arginina-Alanina-Arginina) che non si trova in altri coronavirus, compreso il suo cugino stretto SARS-CoV-1, responsabile dell’epidemia di SARS del 2002.

Poiché l’attuale coronavirus è molto più contagioso di altri coronavirus, è stato proposto che questa sequenza svolga un ruolo chiave nel suo potenziale infettivo e nel suo alto tasso di trasmissione. 1.

Il meccanismo in gioco è molto elegante (e molto complicato!): La sequenza aminoacidica di base presente nella proteina S è riconosciuta dalla proteasi furinica, una forbice molecolare che taglia la proteina a questo punto e genera due segmenti, chiamati S1 e S2.

La porzione S2 viene successivamente tagliata da un’altra proteasi (TMPRSS2) che ne facilita l’interazione con ACE2 e l’ingresso del virus nella cellula. 2.

Porta d’ingresso aggiuntiva

La sequenza amminoacidica basica RRAR, presente all’estremità del frammento S1 in seguito alla scissione da furina, corrisponde in tutto e per tutto ad un motivo molecolare noto per interagire con la neuropilina-1, recettore presente sulla superficie. di diverse celle.

Secondo uno studio recentemente pubblicato sul prestigioso Scienza, questa associazione del virus con la neuropilina potrebbe fornire al virus un ulteriore punto di ingresso e quindi contribuire al suo potenziale infettivo 3.

Utilizzando approcci biochimici, genetici e cristallografici a raggi X, i ricercatori hanno chiaramente dimostrato che il frammento S1 interagisce con la neuropilina-1 tramite il motivo RRAR generato come risultato della scissione della furina.

Ancora più importante, hanno osservato che il blocco di questa interazione con anticorpi specificamente diretti contro la neuropilina-1 ha abolito l’interazione con il frammento S1 e ridotto significativamente l’infezione delle cellule con il coronavirus.

Come accennato dagli autori, è noto che l’interazione della neuropilina-1 con proteine ​​contenenti un motivo simile a RRAR facilita l’ingresso di queste proteine ​​nelle cellule mediante il processo di endocitosi.

Sembra quindi probabile che si verifichi un fenomeno simile a seguito del legame al frammento S1 del coronavirus, che potrebbe spiegare, almeno in parte, l’altissimo potenziale infettivo di questo virus.

È anche interessante notare che un mutante naturale di SARS-CoV-2, privo del sito di scissione della furina e quindi non essendo in grado di interagire con la neuropilina-1, è molto meno virulento. 4.

Attualmente, la maggior parte degli approcci terapeutici sviluppati contro il coronavirus prendono di mira il virus in quanto tale, ad esempio con l’aiuto di anticorpi e vaccini che ne bloccano il legame alle cellule.

I risultati dello studio suggeriscono che neutralizzare il portale di ingresso utilizzato dal virus, in questo caso la neuropilina-1, potrebbe rivelarsi una strategia complementare per lo sviluppo di farmaci contro COVID-19.

Comprendere i meccanismi molecolari coinvolti in questa infezione è essenziale se vogliamo vincere la guerra contro questo virus.

Coutard B et al. La glicoproteina spike del nuovo coronavirus 2019-nCoV contiene un sito di scissione simile a una furina assente nel CoV dello stesso clade. Antivir. Ris. 2020; 176: 104742.

Hoffmann H et coll. SL’ingresso delle cellule ARS-CoV-2 dipende da ACE2 e TMPRSS2 ed è bloccato da un inibitore della proteasi clinicamente testato. Cellula 2020; 181: 271–280.

Daly JL et al. La neuropilina-1 è un fattore ospite per l’infezione da SARS-CoV-2. Scienza, pubblicato il 20 ottobre 2020.

Lau SY et al. Varianti di SARS-CoV-2 attenuate con delezioni alla giunzione S1 / S2. Emerg. I microbi infettano. 2020; 9: 837–842.

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